Циклические пептиды
Циклические пептиды представляют собой особый класс полипептидных цепей, характеризующихся кольцевой структурой, образованной за счёт формирования стабильных связей, таких как амидные, лактонные, эфирные и другие. Кольцевая структура, часто возникающая при соединении аминной и карбоксильной групп концов цепи, является определяющей чертой циклических пептидов. Известные примеры природных циклических пептидов включают грамицидин, тироцидин, циклоспорин A и ванкомицин, каждый из которых обладает бактерицидной, иммуносупрессивной или антибактериальной активностью.
Одним из распространённых способов формирования циклических пептидов является цикл N-C (от головы к хвосту), включающий образование амидной связи между аминной и карбоксильной группами. Такая структура характерна для многих биологически активных циклических пептидов. Несмотря на природное происхождение, циклические пептиды также стали перспективными кандидатами в разработке лекарственных препаратов.
Несмотря на присущие пептидным препаратам трудности, такие как низкая всасываемость при пероральном приёме, быстрое разрушение протеолитическими ферментами и ограниченная проницаемость через клеточные мембраны, пептиды, включая циклические, обладают рядом преимуществ. К их достоинствам относятся низкая токсичность по сравнению с малыми синтетическими молекулами, так как пептиды, как правило, не накапливаются в органах и быстро разрушаются до нетоксичных аминокислот после выполнения своей терапевтической функции.
В частности, циклические пептиды обладают уникальными свойствами, которые делают их более перспективными кандидатами в лекарства по сравнению с линейными аналогами. Конформационная жёсткость циклических пептидов, в отличие от гибкости линейных, играет ключевую роль в повышении их биологической активности. Такая жёсткость снижает энтропийную составляющую в уравнении энергии Гиббса, что улучшает связывание с молекулами-мишенями и повышает селективность к рецепторам.
Кроме того, циклическая структура обеспечивает устойчивость к гидролизу экзопептидазами за счёт отсутствия свободных аминных и карбоксильных концов. Некоторые циклические пептиды, например циклоспорин A, демонстрируют способность проникать через клеточные мембраны — свойство, которое ранее считалось маловероятным для линейных пептидов.
Несмотря на известные сложности, связанные с пептидными препаратами, преимущества пептидов — особенно циклических — очевидны. Их селективность при взаимодействии с мишенями, сниженная токсичность и высокая биологическая активность делают циклические пептиды перспективными молекулами в фармацевтике. Учитывая эти сильные стороны, на рынке уже представлены различные пептидные препараты, включая агонисты и антагонисты рецепторов, пептидные гормоны и их аналоги, ингибиторы ВИЧ-протеазы и другие. Уникальные свойства циклических пептидов, включая их структурную жёсткость и устойчивость к ферментативному распаду, подчёркивают их потенциал в дальнейшем развитии лекарств на основе пептидов.
Классификация циклических пептидов
Гомодетические циклические пептиды: Наиболее ярким представителем является циклоспорин A. Гомодетические циклические пептиды состоят исключительно из обычных пептидных связей, образующихся между альфа-карбоксильной группой одного остатка и альфа-аминогруппой другого. Самыми малыми представителями этой категории являются 2,5-дикетопиперазины, образующиеся в результате циклизации дипептида.
Циклические изопептиды: Содержат как минимум одну не-альфа амидную связь. Такие связи формируются между боковой цепью одного остатка и альфа-карбоксильной группой другого. Примеры: микроцистин и бацитрацин.
Циклические депсипептиды: Примером служат ауреобазидин A и HUN-7293. В этих пептидах как минимум одна амидная связь заменена на лактонную (эфирную). В некоторых случаях циклизация происходит между карбоксильной группой C-конца и боковой цепью остатка треонина или серина, как, например, у кахалалидов F, теонеллапептолида и дидемнина B.
Бициклические пептиды: К этой категории относятся аманитины и фаллоидины, у которых имеется мостиковая структура, обычно между двумя боковыми цепями. У аматоксинов, например, сульфоксидный мост образуется между остатками триптофана и цистеина. Другие примеры: эхиномицин, триостин A и целогентин C.
Циклические пептиды с дисульфидными связями: Эта подгруппа включает как моноциклические, так и бициклические пептиды, в структуре которых присутствует характерная дисульфидная связь между двумя цистеинами. Известный пример — окситоцин.